Καρκίνος (γλοίωμα)

ΟΓΚΟΙ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ (ΓΛΟΙΩΜΑ)

Γενικά

Οι εγκεφαλικοί όγκοι αποτελούν την δεύτερη συχνότερη κακο­ήθη νόσο στα παιδιά. Το κακόηθες γλοίωμα είναι μια από τις επιθετικότερες μορφές καρκίνου του εγκεφάλου, με μέση επι­βίωση 12-15 μήνες μετά από χειρουργική αφαίρεση, ακτινο­θεραπεία και χημειοθεραπεία.

Ακόμα και με επιτυχή εγχείρηση, ακτινοβολία και χημειοθεραπεία, το γλοίωμα αφαιρεί τη ζωή του 75% των θυμάτων του μέσα σε 2 χρόνια και κυριολεκτικά την ζωή όλων μέσα σε 5 χρόνια.

Δεν υπάρχει θεραπεία για το γλοίωμα και οι διαθέσιμες θεραπείες προσφέρουν μια μικρή μόνο ανακούφιση από τα συμπτώματα. Τα τελευταία χρόνια έχουν περιγραφεί αρκετές προκλινικές μελέτες, μερικές περιγραφές περιπτώσεων και μία ελεγχόμενη μελέτη στην οποία αποδείχθηκε η ικανότητα των κανναβινοειδών να δρουν ως αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ιδιαίτερα στα κύτταρα του γλοιώματος.

Τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν περισσότερους υποδοχείς κανναβινοειδών και έτσι ευαισθητοποιούνται περισσότερο στα ενδο­κανναβινοειδή.

Στους περισσότερους όγκους του εγκεφάλου το ενδοκανναβινο­ειδές σύστημα αυξορυθμίζεται και φαίνεται να βρίσκεται υπό επιγενετικό έλεγχο.  Οι όγκοι εκφράζουν όχι μόνο CB1, αλλά και CB2 υποδοχείς, και η έκφραση των τελευταίων συσχετίζεται συνήθως με τους όγ­κους. Επίσης, κάποιες καλοήθεις παιδικές αστροκυτταρικές νεοπλασίες, όπως το αστροκύτωμα των υποεπενδυματικών γιγαντοκυττάρων, παρουσιάζουν επίσης υψηλή ανοσοαντιδ­ραστικότητα στους CB2 υποδοχείς.

Αν και η THC προάγει τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων με τρόπο εξαρτώμενο από τους υποδοχείς CB1 ή/και CB2, οι αν­τικαρκινικές δράσεις των κανναβινοειδών παρατηρούνται σε συγκεντρώσεις τουλάχιστον 1.000 φορές μεγαλύτερες από εκείνες όπου εμφανίζονται αλληλεπιδράσεις με τους υποδο­χείς αυτούς και ανεξάρτητες από την συγγένεια με τον υπο­δοχέα.

Σε αντίθεση με την THC, η CBD δεν αλληλεπιδρά άμεσα με τους υποδοχείς CB1 και CB2, αλλά έχει σημαντική αντικαρκι­νική δράση στο γλοίωμα και σε διάφορα άλλα ζωϊκά μοντέλα καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της διεισδυτι­κότητας και της μετάστασης.

Μηχανισμός δράσης κανναβινοειδών στο γλοίωμα

Η CBD αναστέλλει την μεταγραφή των γονιδίων που σχετίζονται με τον όγκο

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η CBD σκοτώνει τα κύτταρα του γλοιώματος, ανεξάρτητα από την διέγερση των υποδοχέων των κανναβινοειδών, τόσο in vivo όσο και in vitro, δεν έχει διε­υκρινιστεί πλήρως. 

Φαίνεται ότι στηρίζεται – τουλάχιστον εν μέρει – στην ικανότητά της να αναστέλλει την μεταγραφή των γονιδίων που σχετί­ζονται με τον όγκο (π.χ. midkine, MDK) και να ενισχύει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου στα καρκινικά κύτταρα. 

Η CBD μειώνει την 5-λιποξυγενάση

Η CBD μειώνει επίσης την δραστηριότητα και το περιεχόμενο της 5-λιποξυγενάσης. Οι λιπο-οξυγονάσες και οι κυκλο-οξυγονάσες είναι οικογένειες ενζύμων που μεταβολίζουν το αρα­χιδονικό οξύ, αλλά και τα ενδοκανναβινοειδή, ενδεχομένως σε φλεγμονώδη λευκοτριένια, παρεμποδίζοντας έτσι το ECS. 

Η THC δρα στις πρωτεΐνες «mTORC1 complex»

Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη αναστέλλει την δράση των πρω­τεϊνών «mTORC1 complex», παρεμποδίζοντας την παραγωγή πρωτεϊνών που απαιτούνται για την ανάπτυξη των κυττά­ρων του γλοιώματος. Προκαλεί επίσης την ανάπτυξη σφιγγολιπιδίων στα κύτταρα του γλοιώματος, επιφέροντας τον θάνατό τους.

Τα κανναβινοειδή μειώνουν την παραγωγή ορισμένων μεταλ­λοπρωτεϊνασών

Σε καλλιεργημένα κύτταρα γλοιώματος σε ποντικούς και σε 2 ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα τα κανναβινοειδή ανέστειλαν την έκφραση (ΜΜΡ-2) των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMP) της θεμέλιας ουσίας.

Η κανναβιδιόλη μειώνει την παραγωγή άλλων πρωτεϊνών που απαιτούνται για την ανάπτυξη του καρκίνου και των μετασ­τάσεών του σε άλλα κύτταρα (MMP-2 και MMP-9).

Η CBD μειώνει την αγγειογένεση

Η CBD μειώνει την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων (αγγειο­γένεση), τα οποία τροφοδοτούν το γλοίωμα με θρεπτικά συσ­τατικά (VEGF) και αυξάνει την δράση άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του γλοιώματος.

Τα κανναβινοειδή προκαλούν απόπτωση των καρκινικών κυτ­τάρων   

Τα κανναβινοειδή, εκτός από την αναστολή της αγγειογένεσης, μειώνουν την εξέλιξη των όγκων προκαλώντας απόπτωση (αποπτωτικό θάνατο) των καρκινικών κυττάρων. Ακόμα, αναστέλλουν την μετανάστευση και την εξάπλωση των κυτ­τάρων του όγκου.

Η THC και άλλα κανναβινοειδή προκαλούν τον αποπτωτικό θάνατο των κυττάρων του γλοιώματος με εξαρτώμενη από τους CB1- και CB2 υποδοχείς διέγερση της de novo σύνθεσης του προαποπτωτικού σφιγγολιπιδίου κεραμιδίου.

Η ενεργοποίηση των CB2 υποδοχέων έχει άμεσες αντιφλεγμο­νώδεις επιδράσεις στα κύτταρα-στόχους, καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και επάγει την απόπτωση.

Η CBD δρα στους βανιλλοειδείς υποδοχείς

Η ενεργοποίηση του TRPV2, όπως και του TRPV1, ασκεί επίσης αρνητικό έλεγχο στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του γλοιώματος.

Η CBD αυξάνει την έκφραση του TRPV2 και έχει συνεργική δράση με κυτταροτοξικούς παράγοντες για να επάγει την απόπτωση, χωρίς να ασκεί τοξικές επιδράσεις στα φυσιολο­γικά αστροκύτταρα.

Η CBD και η THC είναι «ορφανά» φάρμακα για την θεραπεία του γλοιώματος

Στις 17 Φεβρουαρίου δόθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή στην GW Research Ltd (Ηνωμένο Βασίλειο) ο χαρακτηρισμός του ορ­φανού φαρμάκου (EU/3/16/1621) για την Δ9 – τετραϋδροκαν­ναβινόλη και την κανναβιδιόλη από εκχυλίσματα του φυτού Cannabis Sativa L. για την θεραπεία του γλοιώματος.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες βρίσκονται ακόμη υπό εξέλιξη κλινι­κές δοκιμές σε ασθενείς με γλοίωμα του εγκεφάλου που συν­δυάζουν ναβιξιμόλες (THC + CBD, μέχρι 32,4 mg και 30 mg ημερη­σίως, αντίστοιχα) με τεμοζολομίδη.

ΜΕΛΕΤΕΣ

Μία μελέτη κυτταροκαλλιέργειας σε τρωκτικά έχουν δείξει ότι τα καθαρμένα εκχυλίσματα από ολόκληρη την φυτική κάν­ναβη μπορούν να επιβραδύνουν την ανάπτυξη των καρκινι­κών κυττάρων σε ένα από τους σοβαρότερους τύπους εγκε­φαλικών όγκων.

Μελέτη Guzman M et al, 1998

Τον Σεπτέμβριο του 1998 στο περιοδικό FEBS Letters ερευνητές της Σχολής Βιολογίας του πανεπιστημίου της Μαδρίτης ανέφεραν πρώτοι ότι η Δ9-THC προκαλεί απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) σε καλλιέργειες κυττάρων γλοιώματος, χωρίς να επηρεάσει αρνητικά τα παρακείμενα υγιή κύτταρα [Guzman M et al, 1998].

Μελέτη Guzman M et al, 2000

Το 2.000 οι Guzman και συν. διαπίστωσαν ότι η THC και ο αγωνιστής των συνθετικών κανναβινοειδών WIN 55, 212-2 προκαλούν σημαντική οπισθοχώρηση του κακοήθους γλοιώματος στα ζώα [Guzman M et al, 2000].

‘Αρθρο Nature Medicine, 2000

Το 2000 δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Medicine ένα άρθρο όπου αναφέρθηκε ότι οι ενέσεις συνθετικής THC εξαφάνισαν τα κακοήθη γλοιώματα του εγκεφάλου στο 1/3 των αρουραίων και παρέτειναν τη ζωή στο άλλο 1/3 των αρουραίων σε διάστημα 6 εβδομάδων. Με επικεφαλής τον Dr. Manuel Guzman η ισπανική ομάδα ανακοίνωσε ότι είχε καταστρέψει αθεράπευτους καρκινικούς όγκους σε αρουραίους κάνοντάς τους ένεση με THC.

Μελέτη Cuzman M et al, 2003

Το 2003, οι ερευνητές των προηγούμενων μελετών επιβεβαίωσαν την ικανότητα των κανναβινοειδών να εμποδίζουν την ανάπτυξη των όγκων στα ζώα [Guzman M et al, 2003].

Μελέτη Massi P et al, 2003

Ερευνητές στο πανεπιστήμιο του Μιλάνου γράφουν στο Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ότι το μη ψυχοδραστικό κανναβινοειδές, η CBD (κανναβιδιόλη) εμπόδισε την ανάπτυξη των διαφόρων κυττάρων του ανθρώπινου γλοιώματος in vivo και in vitro με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο.

Στο τεύχος του Νοεμβρίου 2003 του Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Fast Forward, οι ερευνητές συνεπέραναν ότι η CBD έχει σημαντική αντι-ογκογόνο δράση in vitro και in vivo και την πρότειναν ως αντικαρκινικό παράγοντα [Massi P et al, 2004].

‘Αρθρο Cancer Research, 2004

Ερευνητές ανέφεραν στο τεύχος Αυγούστου 2004 του Cancer Research στο περιοδικό της American Association for Cancer Research, ότι συστατικά της κάνναβης εμπόδισαν την εξάπλωση του καρκίνου του εγκεφάλου σε βιοψίες ανθρώπινων όγκων.

Μελέτη Guzman M et al, 2004

 ΤΙΤΛΟΣ : Τα κανναβινοειδή εμποδίζουν την βιοχημική οδό του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα ανάπτυξης στα γλοιώματα (Guzman M et al, 2004).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Τα κανναβινοειδή εμποδίζουν την αγγειογένεση των όγκων στα ποντίκια, αλλά ο μηχανισμός της αντι-αγγειογενετικής τους δράσης είναι ακόμα άγνωστος. Λόγω του ότι η βιοχημική οδός του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα ανάπτυξης (VEGF) παίζει σημαντικό ρόλο στην αγγειογένεση των όγκων, στην μελέτη αυτή εξετάσθηκε αν τα κανναβινοειδή επιδρούν σ’  αυτόν.

Η ανάλυση cDNA έδειξε ότι η χορήγηση των κανναβινοειδών σε ποντίκια με γλοίωμα εμείωσε την έκφραση διαφόρων βιοχημικών οδών του VEGF που σχετίζονται με γονίδια. Με την χρήση άλλων μεθόδων (ELISA, Western blotting, confocal microscopy) αποδείχθηκε ότι τα κανναβινοειδή καταπίεσαν την βιοχημική οδό VEGF μειώνοντας την παραγωγή VEGF και την ενεργοποίηση των υποδοχέων VEGF (VEGFR-2), των πιο γνωστών υποδοχέων VEGF, σε καλλιέργεια κυττάρων γλοιώματος ποντικιών.

Αυτές οι αλλαγές στη βιοχημική οδό VEGF ήταν παράλληλες με αλλαγές στο μέγεθος των όγκων. Επιπλέον, η ενδαγγειακή χορήγηση της THC σε 2 ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (4ου βαθμού αστροκύτωμα) μείωσε τα επίπεδα του VEGF και την δράση του VEGFR-2 στους όγκους.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Λόγω του ότι ο αποκλεισμός της βιοχημικής οδού VEGF αποτελεί μια από τις πιο πολλά υποσχόμενες προσεγγίσεις, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης παρέχουν έναν πρωτοποριακό φαρμακολογικό στόχο για θεραπείες βασισμένες στα κανναβινοειδή.

Μελέτη McAllister SD et al, 2005

Ερευνητές στο California Pacific Medical Center Research Institute ανέφεραν ότι η χορήγηση THC σε καλλιέργεια ανθρώπινων κυττάρων πολύμορφου γλοιοβλαστώματος περιορίζει την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων και προκαλεί τον θάνατό τους γρηγορότερα από τον αγωνιστή των συνθετικών κανναβινοειδών WIN 55,212-2.

Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης ότι η THC στόχευσε επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα, αφήνοντας ανεπηρέαστα τα υγιή κύτταρα με καλύτερο τρόπο από ό, τι το WIN 55, 212-2 [McAllister SD et al, 2005]. 

Μελέτη Guzman M et al, 2006

Στην πρώτη πιλοτική κλινική δοκιμή που έγινε για να εκτιμηθεί η χρήση των κανναβινοειδών κατά του GBM, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ενδο-ογκική χορήγηση της THC σε 2 από τους 9 ασθενείς συνδέθηκε με μειωμένη εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.

Οι ερευνητές συνεπέραναν ότι : «το ασφαλές προφίλ της THC, μαζί με την πιθανή δράση της στην εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων που σημειώθηκε στην παρούσα μελέτη, αλλά και σε άλλες μελέτες, μπορεί να θέσει την βάση για μελλοντικές δοκιμές που σκοπό θα έχουν την αξιολόγηση της αντι-ογκογόνου δράσης των κανναβινοειδών» [Guzman M et al, 2006].

Μελέτη Velasco G et al, 2007

ΤΙΤΛΟΣ : Κανναβινοειδή και γλοιώματα (Velasko G et al, 2007).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Τα κανναβινοειδή δρουν στο σώμα μιμούμενα ενδογενή συστατικά – τα ενδοκανναβινοειδή – τα οποία ενεργοποιούν υποδοχείς ειδικών κυττάρων. Τα κανναβινοειδή έχουν διάφορες καταπραϋντικές επιδράσεις στους καρκινοπαθείς. Επιπρόσθετα, εμποδίζουν την ανάπτυξη διαφόρων τύπων καρκινικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων των γλοιωμάτων, σε πειραματόζωα. Με βάση τα προκλινικά αυτά ευρήματα έχει αρχίσει να διεξάγεται μια πιλοτική κλινική μελέτη με την THC σε ασθενείς με υποτροπιάζον πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (glioblastoma multiforme).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Το ασφαλές προφίλ της THC μαζί με τις πιθανές αναχαιτιστικές δράσεις της στα κύτταρα των καρκινικών όγκων, δικαιολογεί τον προγραμματισμό μελλοντικών δοκιμών με σκοπό την αξιολόγηση της δυνητικής αντι-ογκογόνου δράσης των κανναβινοειδών.

Maria Salazar M et al, 2009

ΤΙΤΛΟΣ : Τα κανναβινοειδή προκαλούν κυτταρικό θάνατο με αυτοφαγία μέσω διέγερσης του ER στρες στα κύτταρα του ανθρώπινου γλοιώματος (Salazar Maria et al, 2009).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Η THC προκαλεί τον θάνατο των κυττάρων του ανθρώπινου γλοιώματος διεγείροντας την αυτοφαγία. Στη μελέτη αυτή περιγράφεται ο μηχανισμός με τον οποίο η THC προάγει την αυτοφαγικό θάνατο σε καρκινικά κύτταρα ανθρώπων και ποντικών και αποδεικνύεται ότι τα κανναβινοειδή είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τους ανθρώπινους καρκίνους.

Άρθρο στο Expert Review of Neurotherapeutics, 2008

Το 2008, στο επιστημονικό περιοδικό Expert Review of Neurotherapeutics Ιταλοί ερευνητές ανέφεραν ότι «τα κανναβινοειδή διαθέτουν ισχυρή ικανότητα στην μείωση της ανάπτυξης του γλοιώματος… Τα κανναβινοειδή είναι επιλεκτικοί αντι-ογκογόνοι παράγοντες, καθώς σκοτώνουν κύτταρα γλοιώματος χωρίς να επηρεάζουν τα υγιή κύτταρα».(Expert Reviw of Neurotherapeutics, 2008).

Μελέτη Toress S et al, 2011

Μια προκλινική μελέτη ανέφερε ότι η συνδυασμένη χορήγηση THC και ενός φαρμάκου, της temozolomide (TMZ), ενίσχυσαν την αυτοφαγία (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) σε όγκους του εγκεφάλου ανθεκτικούς στις συμβατικές αντικαρκινικές θεραπείες [Torres S et al, 2011].

Περιγραφή περίπτωσης (Foroughi et al, 2011)

Μία περίπτωση που δημοσιεύθηκε το 2011 στο περιοδικό the International Society for Pediatric Neurosurgery, αναφέρει επίσης αυτόματη ύφεση όγκων του εγκεφάλου σε δύο παιδιά με την χρήση της κάνναβης [Foroughi C et al, 2001].

ΑΛΛΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΚΑΝΝΑΒΙΝΟΕΙΔΗ ΣΤΟ ΓΛΟΙΩΜΑ

Αρκετοί άλλοι ερευνητές έχουν περαιτέρω διερευνήσει τις θεραπείες στο γλοίωμα με βάση τα κανναβινοειδή [Galanti G et al, 2007; Calatozzolo C et al, 2007; Parolaro D and Massi P, 2008].

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΓΛΟΙΩΜΑΤΟΣ

• Guzman M et al, 1998. Delta-9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells. FEBS Letters 436: 6-10.

ü Guzman M et al. 2000. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Medicine 6: 313-319.

• Guzman M et al. 2003. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. The FASEB Journal 17: 529-531.

ü Massi P et al. 2004. Antitumor effects of cannabidiol, a non-psychotropic cannabinoid, on human glioma cell lines.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Fast Forward 308: 838-845.

• Guzman M et al, 2004. Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathways in gliomas (PDF).Cancer Research 64: 5617-5623.

ü Allister SD et al. 2005. Cannabinoids selectively inhibit proliferation and induce death of cultured human glioblastoma multiforme cells. Journal of Neurooncology 74: 31-40.

• Guzman M, Duarte MJ, Blazquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sanchez C, Velasco G and Gonzalez-Feria L. A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British Journbal of Cancer (2006) 95, 197-203

ü Velasco G, Carracedo A, Blázquez C, Lorente M, Aguado T, Haro A,  Sánchez C, Galve-Roperh I, Guzmán M. Cannabinoids and gliomas. Mol Neurobiol. 2007 Aug;36(1):60-7. Epub 2007 Jun 28.

• María Salazar, Arkaitz Carracedo, Íñigo J. Salanueva, Sonia Hernández-Tiedra, Mar Lorente, Ainara Egia, Patricia Vázquez,  Cristina Blázquez,  Sofía Torres, Stephane García, Jonathan Nowak,  Gian María Fimia,  Mauro Piacentini, Francesco Cecconi, Pier Paolo Pandolfi, Luis González-Feria, Juan L. Iovanna, Manuel Guzmán,  Patricia Boya,  and Guillermo Velasco. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. J Clin Invest.  2009;119(5):1359–1372.  Published in Volume 119, Issue 5 on May 1, 2009.

ü Daniela Parolaro and Paola Massi. Cannabinoids as potential new therapy for the treatment of gliomas. Pages 37-49, 2008.

• Torres S, Lorente M, Rodríguez-Fornés F, Hernández-Tiedra S,  Salazar M, García-Taboada E, Barcia J, Guzmán M, Velasco G. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther. 2011 Jan; 10(1):90-103.

ü Foroughi A et al. 2011. Spontaneous regression of septum pellucidum/ forniceal pilocytic astrocytomas — possible role of cannabis inhalation.  Child’s Nervous System 27: 671-679.

• Galanti G et al, 2007. Delta9-Tetrahydrocannabinol inhibits cell cycle progression by downregulation of E2F1 in human glioblastoma multiforme cells. Acta Oncologica 12: 1-9.
• Calatozzolo C et al, 2007. Expression of cannabinoid receptors and neurotrophins in human gliomas. Neurological Sciences 28: 304-310.