Καρκίνος (προστάτη)

19.2.2  ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Τα κύτταρα του καρκίνου του προστάτη έχουν υψηλότερα επί­πεδα έκφρασης των υποδοχέων CB1 και CB2 από τα κανο­νικά, δηλαδή έχουν μεγαλύ­τερη συγγένεια για τα κανναβινοειδή από τα κανονικά κύτ­ταρα. Οι εργαστηριακές έρευνες έχουν δείξει ότι όταν τα κύτταρα θεραπεύονται με ορισμένα κανναβινοειδή προ­κύπτουν τα εξής ενδεχόμενα :

¾  Τα κύτταρα γίνονται λιγότερο βιώσιμα και πιο επιρρεπή σε απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο)

¾  Η δραστικότητα των υποδοχέων των ανδρογόνων στην επιφά­νεια των καρκινικών κυττάρων μειώνεται (ο καρκίνος του προστάτη φαίνεται ότι «τροφοδοτείται» από τα ανδρο­γόνα ή τις αρσενικές ορμόνες) και

¾  Η THC και η CBD εμποδίζουν τον σχηματισμό αιμοφόρων αγ­γείων (αγγειογένεση) που χρειάζονται οι κακοήθεις όγκοι του προστάτη για να θρέψουν τον εαυτό τους.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Μελέτη Mimeault M et al, 2003

ü Mimeault M et al, 2003. Anti-proliferative and apoptotic effects of anandamide in human prostatic cancer cell lines. Prostate 56: 1-12.

ΤΙΤΛΟΣ : Αντι-πολλαπλασιαστικές και αποπτωτικές δράσεις του ανανταμιδίου σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του προστάτη: συνέπεια της ρύθμισης των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων και της παραγωγής κεραμίδης (Mimeault M et al, 2003).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Το ανανταμίδιο (ANA) είναι ένα ενδογενές λιπίδιο, το οποίο δρα ως συνδέτης υποδοχέα κανναβινοειδούς με ισχυρή αντικαρκινική δράση σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων.

Με την τεχνική ELISA μελετήθηκε η ανασταλτική δράση του ANA στα επίπεδα του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) που εκφράστηκε σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη διεγερμένα από EGF LNCaP, DU145 και PC3.

Επίσης, εκτιμήθηκαν οι αντι-πολλαπλασιαστικές και κυτταροτοξικές δράσεις του ANA σ’ αυτές τις κυτταρικές σειρές ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη με διάφορες μεθόδους (δοκιμασίες ανάπτυξης, κυτταρομετρικές αναλύσεις ροής, κ.ά.).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ : Το ΑΝΑ εμείωσε τα επίπεδα του EGFR στα κύτταρα του καρκίνου του προστάτη LNCaP, DU145 και PC3 δρώντας μέσω του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1 με αποτέλεσμα αναστολή της αυξημένης από τον EGF ανάπτυξης αυτών των κυττάρων.

Επιπλέον, η G(1) διακοπή της μεταστατικής ανάπτυξης των DU145 και PC3 κυττάρων συνοδεύθηκε από μαζικό κυτταρικό θάνατο με απόπτωση ή/και νέκρωση, ενώ τα κύτταρα LNCaP ήταν λιγότερο ευαίσθητα στις κυτταροτοξικές δράσεις του ANA.

Οι αποπτωτικές/νεκρωτικές αποκρίσεις που επάγονται από το ΑΝΑ στα κύτταρα αυτά του καρκίνου του προστάτη ενισχύθηκαν επίσης από τον όξινο αναστολέα της κεραμιδάσης, Ν- ολεοϋλαιθανολαμίνη και ανεστάλησαν εν μέρει από τον αναστολέα της συνθετάσης του κεραμιδίου, φουμονισίνη Β1, ένδειξη ότι οι κυτταροτοξικές αυτές δράσεις του ΑΝΑ μπορούν να προκληθούν μέσω παραγωγής κεραμιδίου από τα κύτταρα.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα ισχυρά αντι-πολλαπλασιαστικά και κυτταροτοξικά αποτελέσματα του ANA σε μεταστατικά κύτταρα καρκίνου του προστάτη θα μπορούσαν να αποτελέσουν την βάση για τον σχεδιασμό νέων θεραπευτικών παραγόντων για την αποτελεσματική θεραπεία των υποτροπιαζόντων και επεκτατικών καρκίνων του προστάτη.

Μελέτη Sarfaraz S et al, 2005

ü  Sarfaraz S et al, 2005. Cannabinoid receptors as a novel target for the treatment of prostate cancer. Cancer Research 65: 1635-1641.

ΤΙΤΛΟΣ : «Οι υποδοχείς των κανναβινοειδών μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως νέος στόχος για την θεραπεία του καρκίνου του προστάτη» (Sarfaraz S et al, 2005).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Η έκφραση των υποδοχέων CB1 και CB2 των κανναβινοειδών σε καλλιέργεια καρκινικών κυττάρων του προστάτη είναι αυξημένη, συγκριτικά με τα φυσιολογικά προστατικά κύτταρα.

Η θεραπεία των καρκινικών κυττάρων του προστάτη με αγωνιστές των κανναβινοειδών CB1/ CB2 WIN-55,212-2 συντελεί σε αυξημένη απόπτωση και μείωση της πρωτεϊνικής έκφρασης των υποδοχέων των ανδρογόνων και της έκφρασης του PSA, ένδειξη ότι τα κανναβινοειδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη.

Οι ερευνητές αναφέρθηκαν και στη διαχείριση του πόνου του καρκίνου με κανναβινοειδή: «Οι υποδοχείς των κανναβινοειδών CB1 εδράζονται κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα και λιγότερο σε ορισμένους περιφερικούς ιστούς, όπως επινεφρίδια, λιπώδεις ιστοί, καρδιά, ήπαρ, πνεύμονες, ωοθήκες, προστάτης, μήτρα, όρχεις, μυελός οστών, θύμος αδένας, αμυγδαλές και προσυναπτικές νευρικές απολήξεις.

Οι υποδοχείς των κανναβινοειδών βρίσκονται στα κεντρικά και περιφερειακά επίπεδα των βιοχημικών οδών του πόνου. Η ανατομική τους κατανομή ερμηνεύει τις αναλγητικές δράσεις των κανναβινοειδών.

Η Δ(9)-τετραϋδροκανναβινόλη είναι το ισχυρότερο ψυχοδιεγερτικό από τα φυσικά κανναβινοειδή και έχει την ισχυρότερη αναλγητική δράση. Η κανναβιδιόλη έχει τις ίδιες θεραπευτικές δράσεις με την τετραϋδροκανναβινόλη (αναλγητικές, αντι- φλεγμονώδεις και άλλες), αλλά έχει διαφορετικό φαρμακολογικό περίγραμμα.

Η δράση των κανναβινοειδών έχει επίσης μελετηθεί κλινικά στον πόνο του καρκίνου. Αρχικές μελέτες αναφέρουν ότι η Δ(9)- τετραϋδροκανναβινόλη, σε δόση 20 mg από το στόμα, έχει μέτρια δράση, ισοδύναμη με 120 mg κωδεΐνης.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ : Το συμπέρασμα της μελέτης αυτής είναι ότι πρέπει να γίνουν κλινικές δοκιμές με την φαρμακευτική κάνναβη σε σχέση με τους κλινικούς δείκτες, όπως το PSA, ιδιαίτερα σε άνδρες με μεταστατικό καρκίνο των οστών, οι οποίοι δεν θα ωφεληθούν μόνο από τις πιθανές αντι- ανδρογόνες δράσεις των κανναβινοειδών, αλλά επίσης από τις αναλγητικές τους δράσεις στους οστικούς πόνους, θα βελτιώσουν την ποιότητα της ζωής τους και παράλληλα θα μειώσουν την κατανάλωση των ναρκωτικών φαρμάκων και θα απεξαρτηθούν από τα οπιοειδή.

Μελέτη De Petrocellis L et al, 2012

ü  DePetrocellis L et al, 2013. Non-THC cannabinoids inhibit prostate carcinoma growth in vitro and in vivo: pro-apoptotic effects and underlying mechanisms. British Journal of Pharmacology 168: 79-102.

Οι De Petrocellis et al. (DePetrocellis L et al, 2013) έκαναν μια με­λέτη με την χρήση καρκινικών κυττάρων του προστάτη, τόσο σε εργαστηριακά δοχεία, όσο και μετά από εμφύτευσή τους σε ποντι­κούς. Τα μη-THC κανναβινοειδή δοκιμάστηκαν για τις βιο­χημικές τους δράσεις σε μεμονωμένα κύτταρα, όπως και για την πραγματική συμπεριφορά του όγκου σε ζώα.

Οι συγγραφείς της μελέτης αποφάνθηκαν ότι «τα μη-THC κανναβινοειδή, και ειδικότερα η CBD, καθυστερούν τον πολλαπλασιασμό και προκαλούν απόπτωση των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη μέσω ενός συνδυασμού κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών, ανεξάρτητων από τους κανναβινοειδείς υποδοχείς».

Ωστόσο, οι συγγραφείς επεσήμαναν ότι τα μη-THC κανναβινοειδή έχουν ιδιότητες που παρεμποδίζουν τα καρκινικά κύτταρα να πολλαπλασιάζονται, να διασκορπίζονται, να μεγαλώνουν και να παίρνουν ανδρογόνα.

Ακόμα, διαπίστωσαν ότι, κάτω από ορισμένες συνθήκες, τα κανναβινοειδή είχαν συνεργική δράση με την χημειοθεραπεία (docetaxel) ή την ορμονοθεραπεία (bicalutamide).

Μελέτη Ramos JA et al, 2012

ü  Ramos JA and Bianco FJ, 2012. The role of cannabinoids in prostate cancer: Basic science perspective and potential clinical applications. Journal of Urology 28: 9-14.

ΤΙΤΛΟΣ : «Ο ρόλος των κανναβινοειδών στον καρκίνο του προστάτη. Βασικές επιστημονικές προοπτικές και δυνητικές κλινικές εφαρμογές» (Ramos JA and Bianco FJ, 2012).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Ο καρκίνος του προστάτη είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας και ο συνηθέστερος καρκίνος στους Αμερικανούς και η δεύτερη αιτία θανάτου που σχετίζεται με καρκίνο. Πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι ο ιστός του προστάτη διαθέτει κανναβινοειδείς υποδοχείς και η διέγερση τους έχει ως αποτέλεσμα αντι-ανδρογόνα αποτελέσματα.

Τα κύτταρα του καρκίνου του προστάτη έχουν αυξημένη έκφραση στους υποδοχείς των κανναβινοειδών CB1 και CB2 και η διέγερσή τους οδηγεί σε μειωμένη βιωσιμότητα των κυττάρων, αυξημένη απόπτωση και μειωμένη έκφραση των υποδοχέων των ανδρογόνων και έκκριση ειδικών προστατικών αντιγόνων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Θα ήταν ενδιαφέρον να διεξαχθούν κλινικές μελέτες με κανναβινοειδή σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, εκμεταλλευόμενοι όχι μόνο τις ευεργετικές τους δράσεις στον καρκίνο του προστάτη, αλλά και τις αναλγητικές ιδιότητές τους στον πόνο των οστικών καρκινικών μεταστάσεων.

Μελέτη De Petrocellis L et al, 2013

ü  DePetrocellis L et al, 2013. Non-THC cannabinoids inhibit prostate carcinoma growth in vitro and in vivo: pro-apoptotic effects and underlying mechanisms. British Journal of Pharmacology 168: 79-102.

ΤΙΤΛΟΣ : Τα μη-THC κανναβινοειδή εμποδίζουν την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη in vitro και in vivo: αποπτωτικές επιδράσεις και υποκείμενοι μηχανισμοί (De Petrocellis L et al, 2013).

ΠΕΡΙΛΗΨΗ : Η ενεργοποίηση των υποδοχέων των κανναβινοειδών προκαλεί απόπτωση των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη (PCC), αλλά κανναβινοειδή, εκτός από την  Δ(9) – τετραϋδροκανναβινόλη, η οποία δεν δρα στους κανναβινοειδείς υποδοχείς, δεν έχουν μελετηθεί.

Ελέγξαμε καθαρά κανναβινοειδή και εκχυλίσματα από εμπλουτισμένα στελέχη της κάνναβης, ιδιαίτερα κανναβινοειδή (BDS), σε AR-θετικά (LNCaP και 22RV1) και αρνητικά (DU-145 και PC-3) κύτταρα, διακοπή του κυτταρικού κύκλου και επαγωγή απόπτωσης, με ανίχνευση FACS, δοκιμασίες κασπάσης 3/7, κατακερματισμό DNA και TUNEL και μέγεθος όγκων ξενομοσχεύματος επαγόμενων από κύτταρα LN CaP και DU-145.

Το CBD-BDS (i.p.) ενίσχυσε τις δράσεις της βικαλουταμίδης και της ινδοκεταξέλης έναντι των όγκων ξενομοσχεύματος LNCaP και DU-145 και μείωσε το μέγεθος του ξενομοσχεύματος LNCaP.

Η CBD (1-10 μΜ) προκάλεσε απόπτωση και δείκτες ενδογενών αποπτωτικών οδών (έκφραση PUMA και CHOP και ενδοκυττάριο Ca (2+)).

Στα InLNCaP κύτταρα, το προ-αποπτωτικό αποτέλεσμα της CBD οφειλόταν μόνο εν μέρει στον ανταγωνισμό TRPM8 και συνοδεύθηκε από μειορύθμιση της AR, ενεργοποίηση του ρ53 και αύξηση των ειδών αντιδραστικού οξυγόνου. Τα κύτταρα LNCaP διαφοροποιημένα σε νευροενδοκρινικά κύτταρα που δεν αντέχουν στα ανδρογόνα ήταν πιο ευαίσθητα στην απόπτωση που προκαλείται από την CBD.