Οστεοαρθρίτιδα

ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Τι είναι η οστεοαρθρίτιδα

Η οστεοαρθρίτιδα είναι η συχνότερη μορφή αρθρίτιδας παγκοσμίως και προσβάλλει τους περισσότερους ανθρώπους καθώς μεγαλώνουν. Ωστόσο, οι τραυματισμοί, η παχυσαρκία και το επαναλαμβανόμενο στρες μπορούν επίσης να προκαλέσουν οστεοαρθρίτιδα.

Με τον καιρό, ο χόνδρος μεταξύ των οστών και των γύρω αρθρώσεων αρχίζει να καταστρέφεται, προκαλώντας έντονο πόνο, ευαισθησία και περιορισμό της κινητικότητας των αρθρώσεων.

Ποια είναι τα αίτια της οστεοαρθρίτιδας ;

Σημαντικό ρόλο στη καταστροφή του χόνδρου παίζει μια ομάδα μεταλλοπρωτεϊνασών (Α αποσινδρίνη και μεταλλοπρωτεϊνάση) με μοτίβα θρομβοσπονδίνης (ADAMTS).

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι το ADAMTS-4 παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας και ότι το syndecan-1 συνδέεται στενά με την ενεργοποίηση του ADAMTS-4 σε ανθρώπινα χονδροκύτταρα.

*   Το Syndecan-1 είναι μια πρωτεογλυκάνη της επιφάνειας των κυττάρων η οποία αλληλεπιδρά με μόρια της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και παράγοντες ανάπτυξης για να διατηρήσει την μορφολογία των επιθηλιακών κυττάρων.

Ποια είναι η θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας ;

Δεν υπάρχει θεραπεία για την οστεοαρθρίτιδα που να αντικαθιστά ή να αναπλάθει τον κατεστραμμένο χόνδρο.

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι περιορισμένες καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα φάρμακα για τον έλεγχο της εξέλιξης της νόσου και η αναλγητική θεραπεία έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα.

Ωστόσο, συγκεντρωτικά στοιχεία δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή έχουν χονδροπροστατευτικά αποτελέσματα. Οι μελέτες τόσο στο εργαστήριο, όσο και στον άνθρωπο, έχουν δείξει ότι η THC, η CBD και ολόκληρο το φυτοσύμπλοκο της κάνναβης έχουν θεραπευτική δράση στον χρόνιο πόνο και την φλεγμονή. Ακόμα, η κάνναβη έχει τη δυνατότητα να επιβραδύνει την καταστροφή του χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα.

Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στο πόνο της ΟΑ

Οι μέχρι τώρα μελέτες καταδεικνύουν ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα συμμετέχει ενεργά στη παθοφυσιολογία του αρθρικού πόνου που σχετίζεται με την οστεοαρθρίτιδα.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και τις αντιδράσεις στον πόνο και βοηθά στη διατήρηση της υγείας των οστών και των αρθρώσεων.

Στις φλεγμονώδεις αρθροπάθειες, η παραγωγή και απελευθέρωση των ενδοκανναβινοειδών διαμεσολαβείται με την παραγωγή

¾  προφλεγμονωδών κυτοκινών (ιντερφερόνη [IFN] -c, ιντερλευκίνες (IL-12, IL-15, IL-17, IL-18)

¾  Χημειοκινών

¾  Χημικών μεταβιβαστών,  όπως η συνθετάση του νιτρικού οξέος (NOS) -2,

¾  Κυκλοοξυγονάσης-2 (COX-2)

¾  Μεταλλοπρωτεϊνάσες της θεμέλιας ουσίας (MMPs)

¾  και διαφόρων άλλων μεταολικών παραπροϊόντων του αραχιδονικού οξέος [Di Marzo V et al, 2004].

Συνολικά, τα προκλινικά και κλινικά δεδομένα υποστηρίζουν τις δυνητικά αποτελεσματικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των ενδοκανναβινοειδών αγωνιστών που στοχεύουν τους CB2 υποδοχείς.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ – ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Μελέτες παρατήρησης δεν έχουν δημοσιευθεί μέχρι στιγμής για την χρήση της κάνναβης ή των κανναβινοειδών ως θεραπεία για τον πόνο ή άλλα συμπτώματα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα ή ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ωστόσο, υπάρχουν πολλές μαρτυρίες σχετικά με τα οφέλη από την χρήση της κάνναβης σε ασθενείς με ΡΑ και ΟΑ σε ιστότοπους που διατηρούνται από ιδιώτες και οργανισμούς.

Μελέτη Smith FL et al, 1998

Η επίδραση της THC και του ανανταμιδίου δοκιμάστηκε χωριστά σε ένα μοντέλο αρθρίτιδας αρουραίου παρόμοιο με το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στο Cox 2007 (Smith FL et al, 1998).

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τόσο το THC όσο και το ανανταμίδιο μείωσαν τον πόνο σε φυσιολογικούς αρουραίους και είχαν παρόμοια αναλγητική δράση στους αρθριτικούς αρουραίους .

Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν τους συγγραφείς να καταλήξουν στο συμπέρασμα: «η μελέτη αυτή δείχνει ότι το ανανταμίδιο και η τετραϋδροκανναβινόλη μπορεί να δράσουν σε διαφορετικές θέσεις των υποδοχέων για να ρυθμίσουν τα ενδογενή επίπεδα των οπιοειδών στη μηχανική αναλγησία»

Μελέτη Malfait AM et al, 2000

Στη μελέτη αυτή προκλήθηκε πειραματική αρθρίτιδα από κολλαγόνο (collagen-induced arthritis, CIA) σε ποντικούς. Στη συνέχεια, χορηγήθηκε CBD, η οποία ανέστειλε αποτελεσματικά την πρόοδο της νόσου. Η κλινική βελτίωση σχετίσθηκε με την προστασία των αρθρώσεων από σοβαρή βλάβη [Malfait AM et al, 2000].

Ex νίνο, παρατηρήθηκε ελάττωση του πολλαπλασιασμού και της παραγωγής IFN-γ, καθώς και της απελευθέρωσης του TNF από τα κύτταρα της άρθρωσης του γόνατος.

In vitro, η CBD προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη καταστολή του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων και εμπόδισε την έκρηξη του ενεργοποιημένου από το Zymosan αντιδραστικού οξυγόνου από τα κοκκιοκύτταρα του περιτόναιου, καθώς και την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτη αύξηση του παράγοντα νέκρωσης όγκου στον ορό των ποντικών.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ :  Η CBD, φαίνεται πως, μέσω των συνδυασμένων ανοσοκατασταλτικών και αντιφλεγμονωδών δράσεών της, έχει ισχυρό αντι-αρθριτικό αποτέλεσμα σε πειραματόζωα με πειραματική αρθρίτιδα από κολλαγόνο.

Ανασκόπηση Aoife Gowran et al, 2010

Η ανασκόπηση αυτή αναλύει το ρόλο του κανναβινοειδούς συστήματος στον χόνδρινο ιστό και επιχειρεί να διευκρινίσει κατά πόσον η στόχευση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος έχει δυνατότητες για στρατηγικές επιδιόρθωσης του χόνδρου που βασίζονται σε μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (Aoife Gowran et al, 2010).

Ακόμα, αναλύει τις δυνατότητες των κανναβινοειδών να προστατεύουν από την υποβάθμιση του χόνδρου στις φλεγμονώδεις αρθροπάθειες και την επίδραση των κανναβινοειδών στους προδρόμους των χονδροκυττάρων, τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (mesenchymal stem cells, MSCs).

Η ενεργοποίηση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος ενισχύει την επιβίωση, την μετανάστευση και την χονδρογενή διαφοροποίηση των MSC, τρεις βασικές αρχές πίσω από την επιτυχία των στρατηγικών ανάπλασης του χόνδρου που βασίζεται σε κύτταρα.

Οι συγγραφείς της μελέτης υποθέτουν ότι μπορούμε να είμαστε σε θέση να χρησιμοποιήσουμε κανναβινοειδή για την καλύτερη μηχανική αντικατάσταση του χόνδρου.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Αν και τα αποτελέσματα των μελετών αυτων είναι θετικά, απαιτούνται κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για να διαπιστωθεί εάν η CBD και άλλες θεραπευτικές αγωγές με κανναβινοειδή ανακόπτουν αποτελεσματικά την εξέλιξη της αρθρίτιδας.  

Μελέτη Kong Y et al, 2016

Ένα κεντρικό χαρακτηριστικό της οστεοαρθρίτιδας είναι η απώλεια του αρθρικού χόνδρου, η οποία οφείλεται κατά κύριο λόγο στην καταστροφή του χόνδρου.

Μία ομάδα μεταλλοπρωτεϊνασών που ονομάζονται Α αποσινδρίνη και μεταλλοπρωτεϊνάση με μοτίβα θρομβοσπονδίνης (ADAMTS) θεωρούνται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστροφή του χόνδρου.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το ADAMTS-4 είναι ένας βασικός παράγοντας στην παθογένεση της ΟΑ και ότι το syndecan-1 συνδέεται στενά με την ενεργοποίηση του ADAMTS-4 σε ανθρώπινα χονδροκύτταρα. Συγκεντρωτικά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι τα κανναβινοειδή έχουν χονδροπροστατευτικά αποτελέσματα.

Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τις επιδράσεις του συνθετικού κανναβινοειδούς WIN-55,212-2 mesylate (WIN-55) στην έκφραση του syndecan-1 και ADAMTS-4, καθώς και της δραστικότητας του ADAMTS-4 σε μη διεγερμένα και από ιντερλευκίνη (IL)-1β διεγερμένα οστεοαρθρικά χονδροκύτταρα (Kong Y et al, 2016).

Τα πρωτογενή χονδροκύτταρα υποβλήθηκαν σε αγωγή με WIN-55 παρουσία ή απουσία ανταγωνιστών του υποδοχέα της IL-1β και κανναβινοειδών.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ : Το WIN-55 παρεμπόδισε τη δραστικότητα του ADAMTS-4 σε μη διεγερμένα και διεγερμένα από IL-1β ανθρώπινα οστεοαρθρικά χονδροκύτταρα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Οι υποδοχείς των κανναβινοειδών τύπου 1 (CB1) και 2 (CB2) εκφράστηκαν συστατικά στα εν λόγω χονδροκύτταρα. Ακόμα, ο εκλεκτικός ανταγωνιστής των CB2 υποδοχέων JTE907 κατάργησε την ανασταλτική δράση του WIN-55 στην δραστικότητα του ADAMTS-4.

Το WIN55 αναστέλλει την έκφραση του syndecan-1 και η υπερέκφραση του syndecan-1 αντιστρέφει την ανασταλτική επίδραση του WIN-55 στη δραστικότητα του ADAMTS-4 σε μη διεγερμένα και διεγερμένα με IL-1β ανθρώπινα οστεοαρθρικά χονδροκύτταρα.

Παρά το γεγονός ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στη δραστικότητα του προαγωγέα του γονιδίου του syndecan-1, το WIN-55 μείωσε σημαντικά την σταθερότητα του mRNA του syndecan-1 μέσω του CB2.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η παρούσα μελέτη παρέχει τα πρώτα in vitro αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν ότι το συνθετικό κανναβινοειδές WIN-55 αναστέλλει την δραστικότητα του ADAMTS-4 σε μη διεγερμένα και διεγερμένα με IL-1β ανθρώπινα οστεοαρθρικά χονδροκύτταρα με μείωση της σταθερότητας του mRNA/έκφραση του syndecan-1 μέσω των κανναβινοειδών υποδοχέων CB2.

Αυτό υποδηλώνει έναν νέο μηχανισμό μέσω του οποίου τα κανναβινοειδή μπορούν να αποτρέψουν την καταστροφή του χόνδρου στην ΟΑ. Επιπλέον, παρέχει επίσης νέες ιδέες για τις φαρμακολογικές επιδράσεις των συνθετικών κανναβινοειδών στην ΟΑ.

Μελέτη Schuelert N and McDougall JJ, 2008

ΣΚΟΠΟΣ : Για να προσδιοριστεί κατά πόσο η τοπική χορήγηση του αγωνιστή υποδοχέα κανναβινοειδούς 1 (CB (1)) αραχιδονυλο-2-χλωροαιθυλαμιδίου (ACEA) μπορεί να τροποποιήσει την αλγαισθησία του γόνατος σε μάρτυρες και σε αρουραίους με πειραματική οστεοαρθρίτιδα (ΟΣ) (Schuelert N and McDougall JJ, 2008].

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η τοπική εφαρμογή του CB1 αγωνιστή μείωσε σημαντικά το ποσοστό πυροδότησης των προσαγωγών νευρικών ινών κατά 50% στις αρθρώσεις των γονάτων ελέγχου και έως 62% στα οστεοαρθρικά γόνατα .

Η συγχορήγηση AM251 (ενός ανταγωνιστή των CB1 υποδοχέων) ή SB366791 (ενός ανταγωνιστή διαύλου ιόντων παροδικού δυναμικού υποδοχέα βανιλλοειδούς 1 (TRPV-1) μείωσε σημαντικά το αποτέλεσμα απευαισθητοποίησης του ACEA. Ο AM251 αύξησε σημαντικά την ταχύτητα πυροδότησης των προσαγωγών νευρικών ινών στην οστεοαρθρική άρθρωση.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση των περιφερειακών CB1 υποδοχέων μειώνει την μηχανική ευαισθησία των προσαγωγών νευρικών ινών στις αρθρώσεις των γονάτων ελέγχου και τις αρθρώσεις με ΟΑ.

Η παρεμπόδιση του CB1 υποδοχέα ή του διαύλου TRPV-1 μείωσε σημαντικά την αποτελεσματικότητα του ACEA, γεγονός που υποδηλώνει ότι και οι δύο υποδοχείς εμπλέκονται στη μεσολαβούμενη από κανναβινοειδή αντιαλγαισθησία.

Η αυξημένη δραστηριότητα του νεύρου που παρατηρείται μετά από τον ανταγωνισμό του υποδοχέα CB1 δείχνει ότι υπάρχει τονική απελευθέρωση ενδοκανναβινοειδών κατά στην ΟΑ. Ως εκ τούτου, οι περιφερειακοί CB1 υποδοχείς μπορεί να είναι σημαντικοί στόχοι στον έλεγχο του πόνου της οστεοαρθρίτιδας.

Μελέτη Richardson D et al, 2008

ΣΚΟΠΟΣ : Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να προσδιοριστεί κατά πόσον τα βασικά στοιχεία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος σηματοδότησης, το οποίο παράγει ανοσοκαταστολή και αναλγησία, εκφράζονται στον υμένα των αρθρώσεων των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα ή ΡΑ (Richardson D et al, 2008].

ΜΕΘΟΔΟΙ : Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν 32 ασθενείς με ΟΑ και 13 με RA οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη αρθροπλαστική των γονάτων.

Ερευνήθηκε η έκφραση των πρωτεϊνών CB1 και CB2 και του RNA στις βιοψίες του αρθρικού υμένα και εκτιμήθηκε η δραστικότητα της υδρολάσης αμιδίου λιπαρού οξέος (FAAH) στον αρθρικό υμένα.

Για να εκτιμηθεί η επίδραση της ΟΑ και της RA σε αυτό το σύστημα υποδοχέα, συγκρίθηκαν τα επίπεδα των ενδοκανναβινοειδών στο αρθρικό υγρό των ασθενών και των υγιών εθελοντών.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ : Η πρωτεΐνη CB1 και CB2 και το RNA βρέθηκαν στο αρθρικό σύστημα των ασθενών με ΟΑ και ΡΑ.

Η διέγερση των ινοβλαστικών υμενικών κυττάρων των ασθενών με ΟΑ και ΡΑ από τον κανναβινοειδή υποδοχέα παρήγαγε μια δοσοεξαρτώμενη φωσφορυλίωση της εξωκυττάριας κινάσης που ρυθμίζεται από σήμα (ERK) -1 και ERK-2, η οποία παρεμποδίστηκε σημαντικά από τον ανταγωνιστή CB1 SR141716A.

Η FAAH ήταν ενεργός στον αρθρικό υμένα των ασθενών με ΟΑ και ΡΑ και ευαίσθητη στην αναστολή με URB597 (3 ‘- (αμινοκαρβονυλ) [1,1’-διφαινυλ] -3-υλ) – κυκλοεξυλκαρβαμικό εστέρα).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Τα δεδομένα αυτά της μελέτης προβλέπουν ότι το σύστημα των κανναβινοειδών υποδοχέων που υπάρχει στον αρθρικό υμένα μπορεί να είναι ένας σημαντικός θεραπευτικός στόχος για την θεραπεία του πόνου και της φλεγμονής που σχετίζεται με την ΟΑ και την ΡΑ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

ü Di Marzo V., Bifulco M., De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat. Rev. Drug Discov.  2004;3:771–784.

ü Smith FL, Fujimori K, Lowe J, Welch SP. Characterization of ∆9-tetrahydrocannabinol and anandamide antinociception in nonarthritic and arthritic rats. Pharmacol Biochem Behav 1998; 1:183-191.

ü Malfait AM, Gallily R, Sumariwalla PF, Malik AS, Andreakos E,  Mechoulam R, Feldmann M. The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Aug 15;97(17):9561-6.

ü Aoife Gowran, Katey McKayed, Manoj Kanichai, Cillian White, Nissrin Hammadi, Veronica Campbell. Tissue Engineering of Cartilage; Can Cannabinoids Help? Pharmaceuticals (Basel). 2010 Sep; 3(9): 2970–2985.

ü Kong Y, Wang W, Zhang C, Wu Y, Liu Y, Zhou X. Cannabinoid WIN-55,212-2 mesylate inhibits ADAMTS-4 activity in human osteoarthritic articular chondrocytes by inhibiting expression of syndecan-1. Mol Med Rep. 2016 Jun;13(6):4569-76.

ü Schuelert N, McDougall JJ. Cannabinoid-mediated antinociception is enhanced in rat osteoarthritic knees.Arthritis Rheum. 2008 Jan;58(1):145-53.

ü Richardson D1, Pearson RG, Kurian N, Latif ML, Garle MJ, Barrett DA, Kendall DA, Scammell BE, Reeve AJ, Chapman V. Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R43.