Πόνος και φλεγμονή

Η ΚΑΝΝΑΒΗ ΣΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΤΟΝ ΠΟΝΟ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο χρόνιος πόνος είναι ένα σημαντικό πρόβλημα με τεράστιες αναλογίες, ιδίως ενόψει της γήρανσης του πληθυσμού των βιομηχανικών χωρών. Τα σχετικά γεγονότα και τα αριθμητικά στοιχεία είναι αποθαρρυντικά:

Στην Ευρώπη, ο χρόνιος μυοσκελετικός αναπηρικός πόνος επηρεάζει πάνω από 1 στους 4 ηλικιωμένους (Frondini et al 2007), ενώ τα στοιχεία από την Αυστραλία σημειώνουν ότι οι μισοί ηλικιωμένοι και μέχρι 80% των νοικοκυριών υποφέρουν από επίμονο πόνο (Gibson 2007). 

Οι απαντήσεις σε μια δημοσκόπηση της ABC News στις ΗΠΑ έδειξαν ότι 19% των ενηλίκων (38 εκατομμύρια) έχουν χρόνιο πόνο και 6% (ή 12 εκατομμύρια) έχουν χρησιμοποιήσει την κάνναβη στις προσπάθειές τους να τον αντιμετωπίσουν (ABC News et al 2005).

Ιδιαίτερες δυσκολίες αντιμετωπίζει ο κλινικός ιατρός που χειρίζε­ται ανθεκτικούς ασθενείς που πάσχουν από πόνο που σχετίζεται με καρκίνο, νευροπαθητικό πόνο και πόνο κεντρικής αιτιολογίας (π.χ. πόνος που σχετίζεται με σκλήρυνση κατά πλάκας) που συχνά αντιμετωπίζονται ανεπαρκώς με οπιούχα, αντικαταθλιπτικά και αντισπασμωδικά φάρμακα.

Η ΚΑΝΝΑΒΙΔΙΟΛΗ ΣΤΟΝ ΠΟΝΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Το CBD είναι ένα πολύ ελπιδοφόρο φάρμακο για μια ποικιλία φλεγμονωδών και επώδυνων καταστάσεων. Μέσω του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος η CBD μειώνει την φλεγμονή, εξισορροπεί το ανοσοποιητικό σύστημα και προστατεύει από το οξειδωτικό στρες.

Ανοσοτροποποιητικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες

Η CBD, μέσω ενεργοποίησης του υποδοχέα της αδενοσίνης A2a και αναστολής της επαναπρόσληψης της αδενοσίνης ρυθμίζει την δράση πολλαπλών φλεγμονωδών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ουδετερόφιλων, των μακροφάγων ή Τ- κυττάρων (Carrier EJ et al, 2006, Castillo A et al, 2010).

Ακόμα, μειώνει την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως :

·     Ο πυρηνικός παράγοντας – ελαφράς – αλύσου – ενισχυτής (nuclear factor kappa – light – chain – enhancer) των οδών των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-κB) (Rajesh Μ et al, 2010;  Juknat Α et al, 2012; Khaksar S and Bigdeli MR, 2017)

·     Ο διεγέρτης των οδών του σήματος ιντερφερόνης β/ ενεργοποιητής μεταγραφικών πρωτεϊνών (interferon β/signal transducer and activator of transcription proteins) (IFNβ/STAT) (Juknat A et al, 2012)

·     Η ιντερφερόνη-γ (ΙΡΝ-ο) και ιντερφερόνη-γ (ΙΡΝ-γ) (Lee WS και Erdelyi K, 2016),

·     Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α) (Magen I et al, 2009; Rajesh et al M, 2010; Khaksar S and Bigdeli MR, 2017),

·     Η ιντερλευκίνη (IL)-1β  (Pazos MR et al, 2013, Wang Y et al, 2017) και η IL-6 (Lee WS and Erdelyi K, 2016),

·     Η έκφραση του ενδοκυττάριου μορίου προσκόλλησης (ICAM1) και του αγγειακού μορίου προσκόλλησης 1 (VCAM1) (Rajesh M et al, 2010).

Η CBD δρα ακόμα στα ανοσιακά κύτταρα για να προκαλέσει μια σειρά από αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές αντιδράσεις :

¾  Περιορίζει την επικράτηση των Th1 και Th2 κυττάρων

¾  Μειώνει τις αποκρίσεις Th1 (IL-6 και TNF-άλφα) όσο Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) σε αρουραίους με άσθμα.

¾  Μειώνει την φλεγμονή και τον πόνο στους ποντικούς

¾  Μειώνει την παραγωγή φλεγμονωδών ουσιών σε ανοσοκύτταρα (Th1: ΤΝF-a, ΙΡΝ-γ και IL-6, Th2: IL-4 και IL-8)

¾  Βοηθά στην επικράτηση των Th17 κυττάρων

¾  Βοηθά στην καταστολή της επικράτησης των Th17 κυττάρων, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να βοηθήσει με μερικές Th17 κυρίαρχες αυτοάνοσες ασθένειες

¾  Επαναφέρει τα ουδετερόφιλα στην αντιφλεγμονώδη τους κατάσταση, μαζί με την μείωση άλλων φλεγμονωδών ανοσοποιητικών προϊόντων (Macrophage Inflammatory Protein-1).

Άλλες δράσεις :

¾  Μειώνει την κασπάση 9 (Castillo A et al, 2010) και την ενεργοποίηση της κασπάσης 3 (Iuvone T et al, 2004, Rajesh M et al, 2010;  Da Silva VK et al, 2014; Santos NAG et al, 2015), παράγοντες που εμπλέκονται στην απόπτωση.

¾  Αυξάνει την διέγερση των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών IL-10 (Kozela E et al, 2017).

¾  Ενεργοποιεί τον PPAR-γ, έναν πυρηνικό υποδοχέα που παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση των μεταβολικών και φλεγμονωδών κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένων αυτών που οδηγούν σε απόπτωση (O’Sullivan SE and Kendall DA, 2010).

ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΝΝΑΒΗ ΣΤΟΝ ΠΟΝΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Πολλές μελέτες υποστηρίζουν ότι τα κανναβινοειδή μπορεί να αποτελέσουν μια ισχυρή νέα κατηγορία «παυσίπονων» για την βοήθεια εκατομμυρίων ανθρώπων με χρόνιο πόνο.

Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας διερευνούν τον ρόλο των κανναβινοειδών στη διαχείριση του πόνου σε ποικίλες καταστάσεις, όπως αρθρίτιδα, καρκίνος, σύνδρομα χρόνιου πόνου, σκλήρυνση κατά πλάκας, μυϊκοί πόνοι και τραυματισμοί του νωτιαίου μυελού.

Μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας τον Ιανουάριο του 2018 αναφέρει ότι «τα αποδεικτικά στοιχεία φαίνεται να υποστηρίζουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της βραχυπρόθεσμα χρησιμοποιούμενης εισπνεόμενης ή από το στόμα κάνναβης σε χαμηλές δόσεις για την θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου».

Μία μελέτη έχει δείξει ότι η CBD και η THC μπορούν να επιδιορθώσουν μερικώς τι ήδη κατεστραμμένες αρθρώσεις.

Μία μελέτη με τίτλο «η διαδερμική κανναβιδιόλη μειώνει την φλεγμονή και τις συμπεριφορές που σχετίζονται με τον πόνο σε ένα μοντέλο αρθρίτιδας αρουραίων» έδειξε ότι η τοπική εφαρμογή CBD ανακουφίζει από την αρθρίτιδα και την φλεγμονή, χωρίς δυσμενείς επιδράσεις.

Σε μια μεγάλη ανάλυση (SR των 18 RCT και 766 συμμετέχοντες), τα κανναβινοειδή μείωσαν με ισχυρό και ασφαλή τρόπο διάφορους τύπους χρόνιου πόνου (νευροπαθητική αρθροπάθεια, ινομυαλγία, HIV, πόνος πολλαπλής σκλήρυνσης).

Σε ένα άλλο (SR-MA) με σχεδόν 2000 συμμετέχοντες αποδείχθηκε ότι τα οφέλη από την χρήση φαρμάκων που βασίζονται στην κάνναβη για την καταπολέμηση του πόνου αντισταθμίζουν τους κινδύνους από την χρήση τους.

Σε αρκετές μελέτες ασθενών με ΣΚΠ και χρόνιο πόνο (ανοιχτές – σημασμένες και DB-RCT, 66 και 189 συμμετέχοντες) ο συνδυασμός CBD/ THC μείωσε τον πόνο, ήταν καλά ανεκτός και χρησιμοποιήθηκε τακτικά έως και 2 χρόνια.

Μελέτη Abrams DI et al, 2007

Σε μία μελέτη, πενήντα άτομα με νευροπάθεια σχετιζόμενη με AIDS που κάπνιζαν κάνναβη (τσιγάρα THC 3,56% 3 φορές ημερησίως επί 5 ημέρες) είχαν μείωση της υπεραλγησίας και του πόνου κατά 30% (έναντι 15%, με το εικονικό φάρμακο) (Abrams DI et al, 2007).

Μελέτη Mark A Ware et al, 2010

Στον Καναδά, 21 άτομα με χρόνιο πόνο που κάπνισαν 25 mg κάνναβης 3 φορές την ημέρα για 5 ημέρες δεν παρατήρησαν μεταβολές στα σκορ του οξέος νευροπαθητικού πόνου και ελάχιστοι απ’ αυτούς ανέφεραν ανακούφιση κατά 30% στο τέλος της μελέτης (Ware M et al, 2007).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

ü Carrier E. J., Auchampach J. A., Hillard C. J. (2006). Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 103 (20), 7895–7900.

ü Castillo A., Tolón M. R., Fernández-Ruiz J., Romero J., Martinez-Orgado J. (2010). The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB2and adenosine receptors. Neurobiol. Dis. 37 (2), 434–440.

ü Da Silva V. K., De Freitas B. S., Da Silva Dornelles A., Nery L. R., Falavigna L., Ferreira R. D. P., et al. (2014). Cannabidiol normalizes caspase 3, synaptophysin, and mitochondrial fission protein DNM1L expression levels in rats with brain iron overload: implications for neuroprotection. Mol. Neurobiol. 49 (1), 222–233.

ü Iuvone T., Esposito G., Esposito R., Santamaria R., Di Rosa M., Izzo A. A. (2004). Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on β-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J. Neurochem. 89 (1), 134–141.

ü Juknat A., Pietr M., Kozela E., Rimmerman N., Levy R., Coppola G., et al. (2012). Differential transcriptional profiles mediated by exposure to the cannabinoids cannabidiol and D 9- tetrahydrocannabinol in BV-2 microglial cells. Br. J. Pharmacol. 165 (8), 2512–2528.

ü Khaksar S., Bigdeli M. R. (2017). Intra-cerebral cannabidiol infusion-induced neuroprotection is partly associated with the TNF-α/TNFR1/NF-кB pathway in transient focal cerebral ischaemia. Brain Inj. 31 (13–14), 1932–1943.

ü Kozela E., Juknat A., Vogel Z. (2017). Modulation of astrocyte activity by cannabidiol, a nonpsychoactive cannabinoid. Int. J. Mol Sci. 18 (8).

ü Lee W.-S., Erdelyi K. (2016). Cannabidiol limits T cell-mediated chronic autoimmune myocarditis: implications to autoimmune disorders and organ transplantation. Mol. Med. 22 (1), 1.

ü Magen I., Avraham Y., Ackerman Z., Vorobiev L., Mechoulam R., Berry E. M. (2009). Cannabidiol ameliorates cognitive and motor impairments in mice with bile duct ligation. J. Hepatol. 51 (3), 528–534.

ü O’Sullivan S. E., Kendall D. A. (2010). Cannabinoid activation of peroxisome proliferator-activated receptors: potential for modulation of inflammatory disease. Immunobiology 215 (8), 611–616.

ü Pazos M. R., Mohammed N., Lafuente H., Santos M., Martínez-Pinilla E., Moreno E., et al. (2013). Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology 71, 282–291.

ü Rajesh M, Mukhopadhyay P., Btkai S., Patel V., Saito K., Matsumoto S., et al. (2010). Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 56 (25), 2115–2125.

ü Santos N. A. G., Martins N. M., Sisti F. M., Fernandes L. S., Ferreira R. S., Queiroz R. H. C., et al. (2015). The neuroprotection of cannabidiol against MPP+-induced toxicity in PC12 cells involves trkA receptors, upregulation of axonal and synaptic proteins, neuritogenesis, and might be relevant to Parkinson’s disease. Toxicol. Vitr. 30 (1), 231–240.

ü Wang Y., Lin W., Wu N., Wang S., Chen M., Lin Z., et al. (2019). Structural insight into the serotonin (5-HT) receptor family by molecular docking, molecular dynamics simulation and systems pharmacology analysis. Acta Pharmacol. Sin. 0, 1–19.

• Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S, Kelly ME,  Rowbotham MC, Petersen KL. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology. 2007 Feb 13;68(7):515-21.
• Mark A. Ware, MBBS, Tongtong Wang, PhD, Stan Shapiro, PhD, Ann Robinson, RN, Thierry Ducruet, MSc, Thao Huynh, MD, Ann Gamsa, PhD, Gary J. Bennett, PhD, and Jean-Paul Collet, MD PhD. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010 Oct 5; 182(14): E694–E701.
• Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2004 Jul 31;329(7460):253. Epub 2004 Jul 16.

• Buggy DJ, Toogood L, Maric S, Sharpe P, Lambert DG,  Rowbotham DJ. Lack of analgesic efficacy of oral delta-9-tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain. 2003 Nov;106(1-2):169-72.

• Notcutt WG, Price M, Chapman G. Clinical experience with nabilone for chronic pain. Pharmaceutical Science 1997; 3: 551-555.

ü Berlach DM, Shir Y, Ware MA. Experience with the synthetic cannabinoid nabilone in chronic noncancer pain.Pain Med. 2006 Jan-Feb;7(1):25-9.

• Beaulieu P. Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain Can J Anaesth. 2006 Aug;53(8):769-75.

ü Maida V. The synthetic cannabinoid nabilone improves pain and symptom management in cancer patietns. Breast Cancer Res Treat. 2007;103:121–2. 

• Neff GW, O’Brien CB, Reddy KR, Bergasa NV, Regev A, Molina E, Amaro R, Rodriguez MJ, Chase V, Jeffers L, Schiff E. Preliminary observation with dronabinol in patients with intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease. Am J Gastroenterol. 2002 Aug;97(8):2117-9.

ü Clermont-Gnamien S, Atlani S, Attal N, Le Mercier F, Guirimand F, Brasseur L. [The therapeutic use of D9-tetrahydrocannabinol (dronabinol) in refractory neuropathic pain].Presse Med. 2002 Nov 23;31(39 Pt 1):1840-5. [Article in French]

• Attal N, Brasseur L, Guirimand D, et al. Are oral cannabinoids safe and effective in refractory neuropathic pain? Eur J Pain.  2004; 8: 173–7. [PubMed]